W ostatnim czasie wiele osób pytało mnie o to, czy technologia celowanej degradacji białek (ang. Targeted Protein Degradation, TPD) zmierza ku końcowi. Pytali o to zarówno laicy, jak i dobrze zorientowani entuzjaści biotechnologii. Na myśl od razu przyszedł mi postulat Daniela Kahnemana, dotyczący niechęci do straty (ang. “loss aversion”) oraz jego odpowiedni cytat: “Jeden karaluch wystarczy, by zepsuć urok miseczki czereśni, za to jedna czereśnia w miseczce pełnej karaluchów nie zmienia nic.”

Oczywiście pytania i ostatnie wątpliwości mają swoje źródło w niedawnych odczytach pioniera TPD, Arvinasa. Otóż Arvinas we współpracy z branżowym gigantem, Pfizerem, przedstawił nienajlepsze wyniki trzeciej fazy badania klinicznego swojego najbardziej zaawansowanego degradera w leczeniu raka piersi.

Czy jednak obawy o technologię są uzasadnione? Bynajmniej. Oprócz tego, że rynek leków obfituje w degradery różnej “maści” (Pomalyst, Revlimid, SERDy czy ostatni inavolisib), to obserwujemy też wiele znakomitych wyników w badaniach klinicznych. Inny degrader tego samego białka, w które celował Arvinas (celem białkowym jest receptor estrogenowy), camizestrant (AstraZeneca), wykazał statystycznie i klinicznie istotną skuteczność u pacjentek raka piersi w badaniu trzeciej fazy. Z kolei sam Arvinas, którego wyżej wspomniane badanie rozczarowało, wcześniej opracował degrader, ARV-766, w leczeniu śmiertelnego, przerzutującego raka prostaty. Raka prostaty, który jest oporny na inne formy terapii celowanych (w tym klasyczne leki hamujące tj. Xtandi i Zytiga), a nawet na usunięcie operacyjne. Wyniki Arvinasa były na tyle dobre, że w zamian za prawa do leku Novartis postanowił przelać im na konto $150 mln opłaty wstępnej (ang. upfront) i aż do miliarda USD w zależności od osiąganych kamieni milowych.

Novartis z kolei na raku prostaty nie poprzestał i w drugiej połowie 2024 r. zakupił następnego klinicznego degradera, MRT-6160. Ta opracowana przez bazylejską MonteRosę cząsteczka jest potencjalnie pierwszą w klasie w leczeniu chorób autoimmunologicznych w tym wrzodziejącego zapalenia jelita grubego czy reumatoidalnego zapalenia stawów. Transakcja ta, jak się wydaje, przebiegła wyjątkowo sprawnie, bo Novartis nabył prawa do projektu (białko VAV1 jest celem molekularnym) już na samym początku pierwszej fazy klinicznej, gdzie kandydat na lek został podany kilku-kilkunastu zdrowym ochotnikom… Parametry umowy to znowu $150 mln “upfrontu” i ponad $2 mld za osiągnięcia na dalszych etapach rozwoju.

Dlaczego technologia TPD pozwala na sprzedaż w pierwszej fazie klinicznej leków za pieniądze typowe dla fazy drugiej? Napiszę o tym w przyszłości, ale widząc “partneringi” zarówno na leki-degradery pierwsze, jak i najlepsze w klasie, jestem przekonany, że to co najlepsze dopiero przed nami.