Jest to pierwszy tekst z cyklu technologicznego, w którym będę pisał o metodach terapeutycznych oraz o towarzyszących im historiach i anegdotach. 

Cykl zaczynamy od terapii “radioligandowych” – jak to często bywa nie mamy dobrego tłumaczenia dla “Radioligand Therapeutics” (a może jest, ale nie znalazłem nic, co uznałem za dobrze brzmiące), więc będę używał akronimu RLT. W dużym skrócie RLT są to małocząsteczkowe leki chemiczne, które wybiórczo rozpoznają białka na powierzchni komórek nowotworowych i je zabijają. Komórki giną, ponieważ leki RLT są “wyposażone” w niestabilny atom pierwiastka promieniotwórczego (radioizotop), który emituje cząstki o wysokiej energii (w lekach jest to przeważnie atom lutetu-177 emitujący promieniowanie beta minus lub aktynu – promieniowanie alfa). Promieniowanie beta minus ma bardzo krótki zasięg od 2 do 4.7mm i przenikając do komórek, niszczy głównie nici DNA, prowadząc do śmierci nowotworu. 

Istotą skuteczności oraz okna terapeutycznego tych leków jest fragment cząsteczki, który w sposób wysoce selektywny rozpoznaje białka, produkowane niemal wyłącznie na powierzchni nowotworów. Takim przykładem jest białko PSMA (ang. Prostate-Specific Membrane Antigen), występujący na powierzchni komórek raka prostaty. Rozpoznanie PSMA przez lek RLT musi być silne i bardzo selektywne, żeby nie niszczyć promieniowaniem tkanek zdrowych.

Powyższe założenia przełożyły się na rozwój dwóch skutecznych terapii, Pluvicto i Lutathera (prawa dla obydwu należą do Novartisu), oraz szybkiego rozwoju obszaru technologicznego “radioterapeutyków”.

Lutathera

Jest to pierwszy lek RLT wprowadzony na rynek w 2017 r. w Europie przez Advanced Accelerator Applications (AAA; potocznie się o nich mówi “Triple A”, czyli “Potrójne A”) w leczeniu nowotworów neuroendokrynnych (NET). Rozwój Lutathery był wysoce nietypowy – cząsteczka została opracowana w CERN (Europejska Organizacja Badań Jądrowych) w Genewie, a rozwój kliniczny pierwszej i drugiej fazy był prowadzony przez szpital uniwersytecki Erasmus Medical Center w Rotterdamie. Nie tylko był on prowadzony w tym ośrodku, ale przede wszystkim był sponsorowany przezeń w formie IST (ang. Investigator Sponsored Trial). I tutaj pojawia się termin “homebrew” (domowe warzenie), przeważnie kojarzony z domową produkcją piwa. W tym wypadku mówimy o tym, że leki były “warzone”, czyli rozwijane i badane u pacjentów w szpitalu, który pokrywał koszty tego badania, a nie przez podmiot komercyjny. Przeważnie taki rozwój jest prowadzony powolnie i wynika z wielkiego uporu i wiary w projekt kogoś, komu udaje się pozyskiwać skromne finansowanie.

Wyniki badań pierwszej i drugiej fazy były podobno solidne, ale ciężko jest znaleźć jakieś konkretne dane. Wiadomo, że pojawił się po drodze podmiot, spółka BioSynthema, który prawa na dostarczanie radioizotopów przekazała do AAA. Warunki finansowe przekazania tych praw nie są znane, ale wiadomo, że były to niemal wyłącznie tantiemy i nie było opłaty wstępnej. Najważniejszym nabytkiem AAA była jednak możliwość integracji danych klinicznych z fazy badań 1 i 2, i przeprowadzenie badań fazy 3 tzw. piwotalnej. 

W styczniu 2018 r. FDA (amerykański regulator, ang. Food and Drug Administration) zatwierdził Lutatherę na podstawie dwóch kluczowych badań klinicznych:

• NETTER-1 (Faza 3): Badanie to pomyślnie osiągnęło swój główny punkt końcowy, wykazując statystycznie istotną i klinicznie znaczącą 79% redukcję ryzyka postępu choroby lub śmierci. Odsetki obiektywnych odpowiedzi (całkowite i częściowe odpowiedzi; ang. complete response, CR oraz partial response, PR) były znacznie wyższe w grupie Lutathery (19%) w porównaniu z grupą kontrolną (3%).Tymczasowa analiza całkowitego przeżycia (ang. overall survival, OS) również sugerowała 48% redukcję ryzyka śmierci dzięki leczeniu Lutatherą.
• Badanie w Holandii: Badanie to objęło kilku pacjentów z guzami z wysokim poziomem receptora somatostatynowego, GEP-NET. Stwierdzono, że 16% pacjentów z GEP-NETs leczonych Lutatherą, doświadczyło całkowitego lub częściowego zmniejszenia guza.

Na podstawie rejestracji leku Novartis kupił AAA za 3.9 mld USD w 2018 r. Wcześniej AAA pozyskało od inwestorów łącznie 120 mln USD, wydając ok. 70% tej kwoty. To co jest tutaj szczególnie wyjątkowe to fakt, że AAA bardzo niewielkim kosztem (plotki mówią, że nawet bez upfrontów, ale nie mam pewności) pozyskało cząsteczkę gotową do przeprowadzenia trzeciej fazy badań klinicznych. Wyjątkowy jest również fakt, że szpitale i twórcy cząsteczki nie byli w stanie sami zdobyć finansowania nawet na podstawie świetnych wyników klinicznych. Również na uwagę zasługuje to, że Big Pharma kompletnie lekceważyła wyniki od pacjentów, a od osoby bezpośrednio zaangażowanej w RLT słyszałem, że prawdziwość wyników szpitalnych była kwestionowana. I tak AAA oraz ich inwestorzy zrobili interes życia, bo Lutathera wygenerowała ponad 3000% zwrotu. Nie jestem w stanie precyzyjnie określić, co zostało ośrodkowi w Rotterdamie, który przeprowadził i opłacił większość badań klinicznych, ale w Bazylei słyszy się o przysłowiowym “uścisku ręki prezesa”, chociaż pewnie dostali przynajmniej opłaty tantiemowe i tonę prestiżu.

Pluvicto

Pluvicto (nazwa techniczna to 177Lu-PSMA-617) jest lekiem typu RLT stosowanym w leczeniu raka prostaty. Odkrycie i wczesny rozwój kliniczny Pluvicto zostały przeprowadzone na zasadach “homebrew” przez niemieckie DKFZ (Niemieckie Centrum Badań nad Rakiem) oraz Szpital Uniwersytecki w Heidelbergu. Następnie Pluvicto zostało „wyłącznie licencjonowane firmie ABX Advanced Biochemical Compounds w Niemczech do dalszego rozwoju klinicznego”.

W przypadku PSMA-617, naukowcy z DKFZ i Szpitala Uniwersyteckiego w Heidelbergu opracowali cząsteczkę, którą można znakować różnymi substancjami radioaktywnymi do celów diagnostycznych (np. gal-68 do skanów PET) i terapeutycznych (np. lutet-177). „Pierwsze zastosowanie kliniczne” tego radiofarmaceutyku w Szpitalu Uniwersyteckim w Heidelbergu przyniosło obiecujące wyniki, w tym znaczące spadki markera raka prostaty, PSA, (u 70% pacjentów) oraz potwierdzone zmniejszenie lub zanik przerzutów w obrazach PET/CT. Te początkowe obserwacje kliniczne były na tyle zachęcające, że lekarze planowali przystąpić do formalnego badania klinicznego.

Uzyskane wyniki spowodowały szersze użycie leku u setek pacjentów w trybie badania humanitarnego (ang. compassionate use). Następnie niemieckie Towarzystwo Medycyny Jądrowej przeanalizowało retrospektywnie dane od 145 pacjentów z mCRPC (przerzutujący rak prostaty oporny na kastrację; ang. metastatic castration-resistant prostate cancer) leczonych 177Lu-PSMA-617 w 12 ośrodkach terapeutycznych w okresie od lutego 2014 r. do lipca 2015 r. Analiza wykazała korzystny profil bezpieczeństwa i wysoką skuteczność, przewyższającą inne terapie trzeciej linii pacjentów z tym nowotworem.

W październiku 2017 r. prawa do dalszego rozwoju leku, od ABX przejął amerykański Endocyte. Opłata wstępna wynosiła, uwaga, 12 mln USD oraz warranty na nabycie 4 mln akcji Endocyte. Spółka amerykańska miała w planach przeprowadzenie badania klinicznego trzeciej fazy, ale w grudniu 2018 r. zostali wykupieni przez Novartis za 2,1 mld USD. Szacuje się, że ABX na całej transakcji zarobiło ok. 160 mln USD. Dodam jeszcze, że koszt samego rozwoju przedklinicznego leku typu RLT to min. 25 mln USD. 

Endocyte zostało założone w 1995 r. w West Lafayette w stanie Indiana, a we wszystkich 11 rundach finansowania pozyskało łącznie 172 mln USD.

***

W 2024 r. Lutathera wygenerowała 724 mln USD sprzedaży, a Pluvicto 1,392 mld USD wykazując przy tym wzrost sprzedaży odpowiednio o 20 i 42% rok do roku. Największymi wygranymi obu historii wydają się być Advanced Accelerator Applications i Endocyte, które bardzo niewielkim kosztem nabyły prawa do cząsteczek i wyników badań klinicznych. Wydaje się, że jest też strona, która przegrała ten biznes z perspektywy komercyjnej, czyli szpitale i ABX, które przeprowadziły kluczowe badania, ale nie były w stanie pozyskać odpowiedniego finansowania i pójść o krok dalej. A patrząc na historię obu transakcji, ten krok był naprawdę mały.

Żadna z powyższych historii nie jest szczególnie typowa dla branży, ale też nie jest zupełnie wyjątkowa. Zastanawiam się jednak, czy ze względu na ekstremalnie ciężkie dla biotechnologii czasy, nie będziemy obserwować częstszych transakcji na warunkach kompletnie oderwanych od wartości wewnętrznej projektu.