Halda – 3 mld USD za cząsteczkę we wczesnej fazie klinicznej

Kilka tygodni temu Johnson & Johnson kupiło prywatną spółkę Halda Therapeutics za 3.05 mld USD, opierając decyzję na wynikach uzyskanych u około 40 pacjentów z rakiem prostaty. Jest to kolejny spektakularny sukces Craiga M. Crewsa. Wcześniej wymyślił technologię celowanej degradacji białek (ang. TPD, Targeted Protein Degradation) i założył pierwszą spółkę o nią opartą, Arvinas, a także opracował cząsteczkę, która dzisiaj leczy ludzi – carfilzomib (nazwa handlowa leku to Kyprolis). 

Po celowanej degradacji białek Crews opracował technologię RIPTAC (ang. Regulated Induced Proximity Targeting Chimeras), czyli małe związki chemiczne indukujące oddziaływanie dwóch białek, które naturalnie ze sobą nie oddziałują. Z perspektywy mechanistycznej jest to bardzo podobne do TPD, z tą różnicą, że nie dochodzi tu do degradacji białek, a jedynie do zahamowania aktywności jednego lub obu z nich — w praktyce jest to więc nowa klasa inhibitorów.

Halda pracowała jawnie nad jedną cząsteczką typu RIPTAC, która była induktorem oddziaływania białka BRD4 z receptorem androgenu, AR (ang. Androgen Receptor). W ten sposób dochodziło do zahamowania aktywności przede wszystkim BRD4 i może częściowo AR. Ostatnie 10–12 lat pokazało, że zahamowanie aktywności BRD4 może być bardzo skuteczne przeciwnowotworowo, ale jednocześnie silnie toksyczne dla kluczowych narządów. W efekcie nie mamy leków blokujących BRD4, mimo że w badaniach klinicznych było ich przynajmniej kilkanaście.

Receptor androgenu to z kolei główny cel molekularny w różnych formach raka prostaty. Leków weń celujących jest sporo i działają naprawdę dobrze.

Skoro hamowanie BRD4 inhibitorami jest silnie toksyczne, to dlaczego hamowanie RIPTACami jest bezpieczne?

Mechanizm działania RIPTACów jest genialnie prosty: BRD4 jest hamowane wyłącznie poprzez wytworzenie kompleksu RIPTAC–receptor androgenowy–BRD4. Ten receptor jest szczególnie amplifikowany (nadekspresjonowany lub nadprodukowany w olbrzymich ilościach) w tkance nowotworowej (w prostacie, jądrach oraz miejscach przerzutów jak np. węzły chłonne i kości). Dzięki temu udało się opracować inhibitor BRD4 specyficzny dla nowotworu i o szerokim oknie terapeutycznym — skuteczny terapeutycznie, ale nietoksyczny dla zdrowych tkanek.

Z czego wynika tak olbrzymia wartość przejęcia Halda?

Rak prostaty z perspektywy przemysłu farmaceutycznego jest rynkiem o wielkim potencjale komercyjnym. Najlepiej sprzedające się leki to klasyczne inhibitory receptora androgenu kilku generacji oraz wschodzące terapie radioligandowe. Inhibitory AR działają bardzo dobrze, ale u większości pacjentów dochodzi do nabycia mutacyjnej oporności na leki i w efekcie, choroba postępuje. Jak wiemy z mglistych doniesień Halda, ich RIPTACi działają na komórki oporne, czyli na te, na które inhibitory już wpływu nie mają. Rzekomo działają również na tzw. warianty splicingowe (ang. splice variants), czyli wersje receptora androgenu, które utraciły fragment, w który celują leki, chociaż wiem to jedynie z plotek.

Innym podejściem terapeutycznym w ciężkich postaciach raka prostaty, są terapie radioligandowe, o których pisałem w artykule “Leki w domu warzone”. Lekiem takim jest Pluvicto, który wykazuje bardzo wysoki odsetek pacjentów uznanych za wyleczonych. Nie wszystkich jednak leczy i są grupy pacjentów opornych na Pluvicto i o poznanym mechanizmie oporności. Pacjenci ci mają obniżony poziom białka PSMA, z którym Pluvicto musi się związać, żeby działać. U tych pacjentów RIPTAC Haldy działać więc powinien, bo jest on niezależny od poziomu białka PSMA.

Znamy więc docelową niszę pacjentów, która dziś nie wydaje się duża [1, 2] — co nie znaczy, że nieduża pozostanie.

Dlaczego więc Johnson & Johnson płaci 3.05 mld USD (w gotówce i bez żadnych przyszłych kamieni milowych) za cząsteczkę na tak wczesnym etapie rozwoju klinicznego i z wynikami w heterogennej grupie pacjentów? Dlatego, że buduje podejście terapeutyczne w raku prostaty w oparciu o kilka terapii o różnych mechanizmach, które mogą ze sobą działać w synergii. RIPTAC Halda ma uzupełnić:

1. Apalutamide – klasyczny inhibitor AR, który w 2024 r. wygenerował przychody na poziomie 3 mld USD,
2. Akeega – zatwierdzony dopiero w 2023 r. 
3. KLK2 – dwuspecyficzne przeciwciało w zaawansowanym rozwoju klinicznym oraz
4. ADC (ang. Antibody-Drug Conjugate) we wczesnych fazach klinicznych. 

Więc to co J&J już ma to dostęp do pacjentów, szpitali, ubezpieczycieli oraz świetne zrozumienie tego rynku. Teraz dokładają cząsteczkę, która dostała zgodę na przyspieszony rozwój kliniczny (ang. fast drug designation) i wykazującą atrakcyjne wyniki wczesnej fazy klinicznej:

1. 60% pacjentów wykazuje 50% redukcję PSA (antygenu specyficznego dla prostaty)
2. 30% pacjentów  wykazuje ponad 90% redukcję PSA
3. znakomity profil bezpieczeństwa

A wszystko to w grupie pacjentów, którzy przeszli już wiele innych terapii (ang. heavily-pretreated patients) i którzy niejako z definicji słabo odpowiadają na leki eksperymentalne. Punkt C. w przypadku J&J jest tym o szczególnym znaczeniu, ponieważ leki przeciwnowotworowe mają zabijać komórki raka, ale często są również toksyczne dla zdrowych komórek. W przypadku terapii skojarzonych z innymi lekami, każdy nowo dodany terapeutyk dodaje również skutki uboczne i często te efekty się kumulują, uniemożliwiając zastosowanie kombinacji. Przy bogatym portfolio J&J w terapii raka prostaty poziom bezpieczeństwa jest zatem bardzo istotny, żeby móc leki ze sobą łączyć.

Patrząc na powyższe, jednym z płynących wniosków jest to, że firmy analizują cały “krajobraz” choroby i własnych programów leków. Praktycznie nigdy nie wyceniają zaś projektów w prosty sposób: liczba pacjentów × cena leku × dyskonto o nieuzasadnionych podstawach — co często robią uczestnicy rynków inwestycyjnych.

Ocena wartości leku jest czymś innym. To, że lek Haldy jest warty dla J&J 3 mld USD, nie znaczy, że Gilead czy Amgen zapłaciliby za niego cokolwiek, nie mając tych wszystkich potencjalnych synergii. Cena jaką zapłaciło J&J za lek to jednak bardzo dużo. Standardowo za niezły lek w pierwszej fazie biotech może dostać 50-150 mln USD opłaty wstępnej, pewnie ze 2-3 mld USD w opłatach z tytułów osiąganych kamieni milowych i ok. 12-20% w opłatach tantiemowych od sprzedaży leku. Jedną z przyczyn tak wysokiej ceny, jak się dowiedziałem od eksperta branżowego, jest to że Big Pharma coraz bardziej stara się unikać opłat tantiemowych, ponieważ przy atrakcyjnym terapeutyku, te opłaty istotnie redukują zysk. W przypadku Haldy można założyć, że tantiemy byłyby wysokie, a dzięki statusowi ‘fast track’, strumień tych opłat zacząłby płynąć do twórców znacznie wcześniej, co dla J&J oznaczało realnie wyższy koszt długoterminowy niż jednorazowy wykup.
Zastanawia mnie jeszcze czy 3 mld USD zapłacone za Haldę okażą się punktem odniesienia dla wycen podobnych produktów pierwszych w klasie. Szczególnie w kontekście wczorajszych wyników MonteRosa Therapeutics, która dla swojego degradera GSPT1 pokazała 100% redukcji PSA u pacjentów z przerzutującym rakiem prostaty przy bardzo wysokim poziomie bezpieczeństwa.