FDA kontra Replimune

Replimune Group jest innowacyjną spółką biotechnologiczną, zajmującą się technologią wirusów onkolitycznych, czyli wirusów niszczących komórki nowotworowe. Ich wirusy to mocno zmodyfikowana wersja wirusa opryszczki HSV-1, która infekuje komórki raka, nie dotykając przy tym komórek zdrowych. Wirusy po “wtargnięciu” do komórek nowotworowych powodują dwa efekty:

1. Szybko się namnażają i w konsekwencji powodują pękanie komórek raka (czyli lizę komórek i stąd nazwa wirusy lityczne),
2. “Zlewanie się” komórek nowotworowych w tzw. syncytia czyli ponadkomórkowe ogniska otoczone wspólną błoną komórkową. Efekt ten jest możliwy dzięki doposażeniu wirusów metodami inżynierii genetycznej o specyficzny gen (gen kodujący białko fuzyjne GALV-GP) z wirusa białaczek gibonów.

Wytworzone syncytia alarmują układ odpornościowy organizmu, a pękające komórki wydzielają czynnik GM-CSF, który z kolei przyciąga pewien rodzaj komórek obronnych tzw. komórki dendrytyczne. Komórki te “uczą się” rozpoznawać typ nowotworu i dalej “nakazują” innej klasie komórek immunologicznych, limfocytom T, niszczenie raka. Destrukcja komórek nowotworowych jest potęgowana przez synergię ze znanym lekiem Opdivo (lek immuno-onkologiczny, nivolumab, BMS).

Brzmi to jak “rocket science” nawet dla kogoś z branży i jest to zdecydowanie zadaniem nietrywialnym. Zespół Replimune to elita i pionierzy technologii inżynierii wirusów onkolitycznych. W “poprzednim życiu” odkryli i rozwinęli pierwszą edycję tej terapii, sprzedawaną obecnie przez Amgen pod nazwą Imlygic.

Kandydat na lek RP1

Najbardziej zaawansowanym kandydatem na lek Replimune jest RP1 w leczeniu agresywnych czerniaków, nieodpowiadających na leki immuno-onkologiczne np. Opdivo. Mediana czasu przeżycia w tej grupie pacjentów wynosi 6-10 miesięcy, a postać choroby jest klasyfikowana jako niezaspokojona potrzeba medyczna.

RP1 w powyższej populacji pacjentów w rejestracyjnym badaniu drugiej fazy klinicznej wypadł świetnie:

1. 33% pacjentów odpowiedziało na leczenie (ORR = 33%),
2. U 15% wszystkich pacjentów zaobserwowano odpowiedź całkowitą (ang. complete response), czyli nie można było zidentyfikować komórek nowotworowych dostępnymi metodami,
3. Profil bezpieczeństwa był znakomity tj. jedynie u 10% pacjentów odnotowano skutki uboczne 3. i 4. stopnia, co w porównaniu do innych terapii, jest wynikiem znakomitym.

Co na to FDA?

Replimune złożyło wniosek o rejestrację leku, który został, ku zaskoczeniu większości obserwatorów, odrzucony i to dwukrotnie. FDA zarzuca firmie, że badanie zostało przeprowadzone niedbale, ponieważ nie było grup kontrolnych w postaci innego leczenia. 

Problem jest jednak taki, że dla tych pacjentów nie było innej formy leczenia. Nie było standardu leczenia. Grupa pacjentów przyjmujących RP1 była określana jako “salvage arm”, czyli grupa o najbardziej przykrych rokowaniach, w której lekarze próbują wszystkiego, bo nic co znane, nie działa.

Takie badania zwłaszcza z placebo są skrajnie trudne do przeprowadzenia w sposób kontrolowany i budzą poważne wątpliwości etyczne. Jeśli pacjent ma szanse na leczenie nowym lekiem, to dlaczego miałby przyjmować coś, co tylko lek pozoruje?

Zdaniem środowiska medycznego, wyniki Replimune są spektakularne. Ze 140 pacjentów 47 odpowiedziało na leczenie, a u 21 nowotwór zniknął całkowicie. Specjaliści od czerniaków podpisali się pod listem otwartym w obronie terapii i w opozycji do decyzji FDA. Wśród ekspertów byli najważniejsi badacze z takich instytucji jak MD Anderson Cancer Center, Memorial Sloan Kettering Cancer Center i Dana-Farber Cancer Institute.

Dzisiaj Replimune tnie koszty. Zwolnił już ponad połowę personelu. Otwarcie mówi o tym, że nie przetrwa dłuższego badania klinicznego. W ich sytuacji ciężko w ogóle mieć nadzieję, że ktoś dołoży 200 mln USD na nieetyczne (nieetyczne, bo z grupą kontrolną pacjentów dostających nieskuteczny lek) badanie, wiedząc, że jego wynik może i tak nie zostać uznany za wystarczający przez regulatora. Co ciekawe Replimune twierdzi, że decyzja pierwszego panelu ekspertów FDA była pozytywna, ale w trakcie rozpatrywania wniosku, ekspertów wymieniono. Nowy panel przychylny już nie był i nawet odmówił spotkania z przedstawicielami firmy.

Co dziś może zrobić Replimune? Z gotówką wystarczającą na niespełna 12 miesięcy i obiecującymi projektami w leczeniu przerzutującego czerniaka oka czy raka wątroby, spółka znalazła się pod ścianą. Kontrowersyjny opór amerykańskiego regulatora może wypchnąć tę przełomową technologię na rynek chiński, gdzie regulatorzy są bardziej pragmatyczni wobec terapii dla pacjentów, dla których jedyną alternatywą jest opieka paliatywna.