1 maja br. FDA zatwierdziło pierwszy degrader dwuspecyficzny, czyli PROTAC (ang. Proteolysis Targeting Chimera) w leczeniu jednej z podklas raka piersi. Jest to wielki sukces dla całej branży, dla pioniera technologii tj. Arvinasa i dla twórcy technologii Craiga Crewsa. Ten ostatni kroczy od sukcesu do sukcesu – pół roku temu sprzedał firmę Halda, kilkanaście lat temu w laboratorium akademickim opracował cząsteczkę, która stała się lekiem (carfilzomib). 

Zatwierdzenie nowego leku (nazwa cząsteczki to vepdegestrant lub ARV-471, a nazwa leku to Vappanu) to “kropka nad i” w technologii celowanej degradacji białek. 

Co prawda mamy już kilka leków-degraderów na rynku, jak choćby lenalidomid (Revlimid), czy pomalidomid (Pomalyst), ale można im zarzucić, że nie były zaprojektowane jako degradery, a ich mechanizm został odkryty wiele lat po ich zatwierdzeniu. Mamy całą serię degraderów receptora estrogenowego (ER), ale znowu można powiedzieć, że natura białka ER pozwala na jego destabilizację i degradację. I wreszcie jest inavolisib, który degraduje białko PI3K również w leczeniu raka piersi, ale tu też można się przyczepić, bo choć degradacja została odkryta i zoptymalizowana na wczesnych etapach, to jednak sam jej mechanizm nie jest dobrze poznany.

Od Święta Pracy wiemy, że cząsteczki projektowane i optymalizowane jako PROTAC stały się pełnoprawnymi lekami. A było tutaj wielu sceptyków i sam pamiętam z konferencji sprzed ponad 10 lat, jak pewien znany łowca leków (ang. “drug hunter”) głośno twierdził, że PROTACi nigdy lekami nie będą i że trzeba szukać innych dróg degradacji. Miał on za sobą ponad dekadę sformalizowanych reguł tworzenia leków w postaci Zasad Pięciu Lipinskiego (ang. Lipinski Rule of Five) i podobnych wytycznych.

Lek Arvinasa wiele z tych zasad łamie, ale że od kilku lat świat zna wyniki kliniczne wielu PROTACów, powstał nowy paradygmat projektowania leków tj. “beyond the rule of five”.

Z perspektywy rynkowej pozostaje pytanie dlaczego notowania giełdowe Arvinasa są słabe. Po ostatnich odczytach klinicznych fazy 3, inwestorzy byli zawiedzeni faktem, że vepdegestrant działa tylko w małej populacji pacjentek raka piersi, a dokładnie w populacji, która nie odpowiada na inne leczenia, ze względu na powstałe mutacje (w ESR1). Tym samym szacunkowy szczyt sprzedaży tego leku, w zależności od analiz waha się między 0,5 a 1,5 mld USD, z których połowa przypada dla Pfizera. A to zdecydowanie mniej niż oczekiwano.

Czy możemy spodziewać się kolejnych zatwierdzeń leków-degraderów w najbliższym czasie? Myślę, że tak. Bristol-Myers Squibb (BMS) złożył w lutym wniosek o rejestrację iberdomidu i otrzymał szybką  ścieżkę na odpowiedź (ang. Priority Review), więc w sierpniu lub wrześniu poznamy wyniki. Również w tym roku BMS złoży wniosek o rejestrację degradera o nazwie mezigdomid. Obydwie cząsteczki BMS mają pomóc pacjentom szpiczaka mnogiego, przy czym mezigdomid w późnych liniach leczenia, a iberdomid we wczesnych.

W 2027 r. czeka nas pojedynek pomiędzy dwoma PROTACami degradującymi białko BTK z firm Nurix (USA) i BeOne (Chiny) szczególnie w obszarze chłoniaków. Jako, że obie cząsteczki mają również sporo innych wskazań myślę, że obie zostaną zarejestrowane. A to zawsze dobry znak dla chorych.

W badaniach klinicznych mamy już blisko 40 degraderów i ponad 600 w rozwoju przedklinicznym. To silny sygnał na to, że choć PROTAC to znak towarowy Arvinasa, to przestał być narzędziem biologii molekularnej, a łamiąc reguły chemii medycznej, stał się klasą leków.